Un guide complet sur le rôle de l’ADN synthétique dans la recherche moderne sur le cancer

Les récepteurs couplés à la protéines G (RCPG) restent l'une des cibles thérapeutiques les plus attrayantes mais les plus difficiles pour la recherche d'anticorps. Le récepteur 1 du composant 5a du complément (C5aR1) est un RCPG d'intérêt avec des applications thérapeutiques potentielles dans les domaines de l'immuno-oncologie et de l'inflammation. Ce RCPG est impliqué dans la cascade du complément et dans l'immunité innée. La stimulation de C5aR1 par son ligand, C5a, favorise la tumorigenèse en supprimant l'activité anti-tumorale médiée par les lymphocytes T, tandis qu'il a été démontré que le blocage de la signalisation de C5aR atténuait la croissance tumorale. Dans le cadre d'une approche combinée avec Macromoltek, nous tirons parti de la technologie de synthèse d'ADN et d'assemblage de banques de Twist avec un apprentissage automatique basé sur la structure pour concevoir une banque de recherche ciblée anti-C5aR afin d'identifier plusieurs anticorps principaux très puissants et sélectifs contre le C5aR. Plusieurs des candidats identifiés dans le cadre de cette étude se sont également révélés avoir des effets fonctionnellement antagonistes sur la signalisation médiée par C5aR1 dans des analyses cellulaires. Ces travaux démontrent comment la synthèse d'ADN hautement spécifique, associée à une conception éclairée, peut être combinée pour poursuivre avec succès des cibles difficiles en vue d'une nouvelle recherche thérapeutique.

La voie CD40-CD40L joue un rôle important dans la médiation d'une grande variété de réponses immunitaires et inflammatoires, notamment le changement de classe d'immunoglobulines dépendant des lymphocytes T, le développement des lymphocytes B mémoires et la formation des centres germinaux. L'engagement du récepteur Fcg inhibiteur (FcgR) IIb est prometteur pour l'activité antitumorale in vivo des anticorps monoclonaux agonistes anti-CD40, et des mutants de la région Fc des anticorps anti-CD40 ont été découverts pour améliorer l'engagement du FcgRIIb. Grâce aux technologies d'écriture d'ADN de précision de Twist, nous avons créé des banques de VHH et de scFv d’expression de phages avec une diversité supérieure à 1 Å~ 1010 pour une recherche optimale. Dans cette étude, nous avons réalisé une liaison à haute affinité des anticorps par SPR et une liaison à la surface des cellules. Les candidats sont reformatés sur les IgG2, IgG4 et IgG1 mutants humains. Les propriétés in vitro des anticorps agonistes de CD40 démontrent un engagement accru de FcgRIIb par l'activation de NFkB. L'activation des lymphocytes B est également détectée par la régulation à la hausse du CD86 et la sécrétion d'IL6. Dans le modèle de souris humanisée hCD40, nous avons observé que les agonistes anti-CD40 améliorent la fonction immunitaire anti-tumorale in vivo. Ces études suggèrent que nos anticorps peuvent être des médicaments potentiels pour l'immunothérapie du cancer.