La heterogeneidad genética de los SMD, así como la diversidad de manifestaciones clínicas y biológicas que presentan estos pacientes, dificulta el estudio de esta patología. Clasificar a los pacientes en base a la presencia de características comunes podría ayudar a identificar qué factores genéticos condicionan el pronóstico de los pacientes. Han sido muchos los esfuerzos que ha hecho la comunidad científica para establecer escalas de riesgo en los SMD. El IPSS-M es la primera propuesta que incorpora información molecular para determinar el riesgo de la enfermedad y, sin embargo, aún es difícil establecer con precisión el pronóstico de determinados pacientes. En este sentido, el IPSS-M no ha sido capaz de estratificar a ciertos subgrupos de pacientes de riesgo intermedio, como los que presentan +8 aislada. Probablemente, los genes establecidos como factores pronósticos en el IPSS-M no necesariamente son útiles para identificar el riesgo de cualquier SMD, sino que es preciso estudiar el perfil mutacional de los pacientes en el contexto específico de su enfermedad. La presencia de alteraciones citogenéticas concomitantes con mutaciones somáticas podría modificar el valor pronóstico de estas anomalías cuando se encuentran de forma aislada. La primera hipótesis de este trabajo de tesis doctoral es que el pronóstico heterogéneo asociado a los pacientes con SMD y +8 aislada, podría redefinirse en subgrupos de alto o bajo riesgo en función de la presencia de mutaciones somáticas en estos enfermos. Las mutaciones somáticas también han demostrado tener una implicación importante en la respuesta al tratamiento. Monitorizar el perfil mutacional en los ensayos clínicos podría ser una estrategia útil para identificar pacientes resistentes a las terapias de manera anticipada, así como para evaluar la seguridad de los tratamientos a nivel molecular y conocer la repercusión clínica que tiene la dinámica de las mutaciones. Este tipo de estudios podrían ser de gran ayuda para conocer qué pacientes podrían beneficiarse de estrategias terapéuticas tempranas en base a las mutaciones que presenten al diagnóstico. La segunda hipótesis de este trabajo doctoral es, por tanto, que el estudio de la evolución clonal permitiría mejorar la predicción de respuesta a tratamiento y la seguridad en el uso precoz de lenalidomida en pacientes con SMD, del(5q), anemia y sin dependencia transfusional. Las terapias actualmente disponibles para los SMD siguen siendo muy limitadas y no consiguen evitar, en muchas ocasiones, que se produzca una transformación leucémica. La aparición de clones aberrantes debido a la adquisición de mutaciones somáticas desempeña un papel fundamental en la transformación a LMA. Sin embargo, no está clara cuál es la implicación biológica de las mutaciones en la progresión de la enfermedad, por lo que llevar a cabo estudios funcionales mediante la generación de modelos de evolución clonal permitiría profundizar en el conocimiento de la patología. Asimismo, evaluar la respuesta a tratamientos en estos modelos permitiría incorporar agentes terapéuticos con dianas específicas que reviertan el efecto de estas mutaciones en la evolución de los SMD. La tercera hipótesis de esta tesis es que la generación de un modelo de transformación leucémica basada en la adquisición secuencial de mutaciones en STAG2 y NRAS en líneas celulares, podría ayudar a profundizar en el conocimiento de la progresión de la enfermedad. Debido a todo lo expuesto anteriormente, esta tesis doctoral tiene como hipótesis principal que existe una relación directa entre las alteraciones genéticas y su implicación clínica y ésta varía en función del contexto específico de la enfermedad. Por lo tanto, el estudio genético de los SMD mediante la utilización de técnicas de última generación, como la secuenciación masiva y la edición genética, sería fundamental para desarrollar nuevas estrategias dirigidas a subgrupos específicos que permitan el manejo clínico óptimo para cada paciente.